ABECMA 260 - 500 x 1 000 000 cellules, dispersion pour perfusion, poche de cryoconservation de 100 ml

Abecma est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire ayant reçu au moins deux traitements antérieurs, incluant un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38, et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Les contre-indications de la chimiothérapie lymphodéplétive doivent être prises en compte.

Traçabilité

Les exigences en matière de traçabilité des médicaments de thérapie innovante à base de cellules doivent s'appliquer. Afin de garantir la traçabilité, le nom du produit, le numéro de lot et le nom du patient traité doivent être conservés pendant une durée de 30 ans après l'expiration du produit.

Usage autologue

Abecma est destiné uniquement à un usage autologue et ne doit en aucun cas être administré à d'autres patients. Abecma ne doit pas être administré si les informations figurant sur les étiquettes du produit et le certificat de libération pour perfusion (RfIC) ne correspondent pas à l'identité du patient.

Maladie en progression rapide

Pour déterminer l'éligibilité des patients au traitement par Abecma, les médecins doivent prendre en compte l'impact des anomalies cytogénétiques à haut risque, du stade III de la classification révisée de l'International Staging System (R-ISS), de la présence d'un plasmocytome extramédullaire ou d'une charge tumorale élevée, en particulier chez les patients dont la maladie progresse rapidement, ce qui peut affecter leur capacité à recevoir la perfusion de CAR-T à temps. Pour ces patients, il peut être particulièrement important d'optimiser le traitement d'attente. Certains patients peuvent ne pas bénéficier du traitement par Abecma à cause d'un risque potentiellement élevé de décès précoces (voir section 5.1).

Raisons de retarder le traitement

En raison des risques associés au traitement par Abecma, la perfusion doit être retardée jusqu'à un maximum de 7 jours si un patient se trouve dans l'une des situations suivantes :

• Événements indésirables graves non résolus (en particulier événements pulmonaires, événements cardiaques ou hypotension artérielle) y compris ceux liés aux précédentes chimiothérapies.
• Infections actives ou troubles inflammatoires (comprenant pneumopathie, myocardite ou hépatite).
• Maladie active du greffon contre l'hôte (GvH).

Maladie concomitante

Les patients présentant une affection active du système nerveux central (SNC) ou une fonction rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque inadéquate sont susceptibles d'être plus vulnérables aux conséquences des effets indésirables décrits ci-dessous et doivent faire l'objet d'une attention particulière.

Pathologie du système nerveux central

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation d'Abecma chez les patients présentant un myélome avec atteinte du SNC ou d'autres pathologies préexistantes du SNC, cliniquement significatives.

Antécédent de greffe de cellules souches allogéniques

Il est déconseillé d'administrer Abecma aux patients dans les 4 mois suivant une greffe de cellules souches (GCS) allogéniques en raison du risque potentiel d'aggravation de la GvH par Abecma. Une leucaphérèse servant à la fabrication d'Abecma doit être réalisée au moins 12 semaines après une GCS allogéniques.

Traitement antérieur par thérapie anti-BCMA

Peu de données sont disponibles concernant Abecma chez des patients précédemment exposés à une thérapie anti-BCMA.

Peu de données sont disponibles concernant un retraitement des patients avec une seconde dose d'Abecma.Les réponses après le retraitement par Abecma étaient peu fréquentes et moins durables en comparaison au traitement initial. De plus, des issues fatales ont été observées chez les patients retraités.

Syndrome de relargage des cytokines (SRC)

Des cas de SRC, y compris des réactions fatales ou ayant engagé le pronostic vital, sont survenus après la perfusion d'Abecma. La quasi-totalité des patients ont présenté, à des degrés divers, un SRC. Dans les études cliniques, le délai médian d'apparition du SRC était de 1 jour (intervalle : 1 à 17 jours) (voir rubrique Effets indésirables).

Surveillance et prise en charge du SRC

Le SRC doit être identifié à partir de ses manifestations cliniques. Les patients doivent être évalués et traités pour les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension artérielle. Le SRC a été associé à l'observation d'une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation des macrophages (LHH/SAM) et la physiologie des syndromes peut se chevaucher. Le SAM peut engager le pronostic vital, et les signes de SAM doivent donc être étroitement surveillés chez les patients. En cas de SAM, traiter conformément aux recommandations en vigueur.

Avant la perfusion d'Abecma, une dose de tocilizumab par patient doit se trouver sur site et être disponible pour administration. L'établissement de santé doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant l'administration de chaque dose précédente. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab ne serait pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence européenne des médicaments, l'établissement de santé doit avoir accès à des alternatives appropriées pour prendre en charge un SRC en remplacement du tocilizumab. Les signes et symptômes de SRC doivent être surveillés chez les patients pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion d'Abecma dans l'établissement de santé qualifié. Après les 10 premiers jours suivant la perfusion, les patients doivent être surveillés à la discrétion du médecin. Il doit être conseillé aux patients de rester à proximité (à moins de 2 heures de transport) de l'établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion et de consulter un médecin immédiatement en cas d'apparition, à n'importe quel moment, de signes ou symptômes du SRC.

Au premier signe de SRC, un traitement par soins de support, par tocilizumab ou tocilizumab associé aux corticoïdes doit être instauré, comme indiqué dans le Tableau 1. Abecma peut poursuivre son expansion et persister après l'administration de tocilizumab et de corticoïdes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La fonction cardiaque et organique des patients présentant un SRC doit être étroitement surveillée jusqu'à la résolution des symptômes. En cas de SRC sévère ou engageant le pronostic vital, l'admission dans une unité de soins intensifs pour surveillance et administration de soins de support doit être envisagée.

Si une toxicité neurologique concomitante est suspectée pendant un SRC, la toxicité neurologique doit être prise en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 2 ; utiliser l'intervention la plus agressive pour les deux réactions indiquées dans les Tableaux 1 et 2.

Il est recommandé d'augmenter précocement la dose (dose supérieure de corticoïdes, d'autres agents anti-cytokines, de thérapies anti-lymphocytes T) chez les patients présentant un SRC réfractaire dans les 72 heures suivant la perfusion d'Abecma caractérisé par une fièvre persistante, une toxicité organique terminale (par ex. hypoxie, hypotension) et/ou une LHH/SAM dont le grade ne s'améliore pas dans les 12 heures suivant les interventions de première intention.

Tableau 1. Détermination du grade des SRC et recommandations de prise en charge

^a Lee et al., Blood 2014.

Effets indésirables neurologiques

Des toxicités neurologiques, telles qu'une aphasie, une encéphalopathie et un syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS) pouvant être sévères ou engager le pronostic vital, sont survenues après le traitement par Abecma. Le délai médian d'apparition du premier événement de neurotoxicité était de 3 jours (intervalle : 1 à 317 jours ; un patient a développé une encéphalopathie au jour 317^ème jour à la suite de l'aggravation d'une pneumonie et d'une colite à Clostridium difficile). Des cas de parkinsonisme de grade 3 ont également été rapportés, avec une apparition tardive. La neurotoxicité peut survenir de façon concomitante à un SRC, après résolution du SRC ou en l'absence de SRC (voir rubrique Effets indésirables).

Surveillance et prise en charge des toxicités neurologiques

Les signes et symptômes de toxicités neurologiques doivent être surveillés chez les patients pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion d'Abecma dans l'établissement de santé qualifié. Après les 10 premiers jours suivant la perfusion, la surveillance des patients doit être réalisée à la discrétion du médecin. Il doit être conseillé aux patients de rester à proximité (à moins de 2 heures de transport) de l'établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion et de consulter un médecin immédiatement en cas d'apparition, à n'importe quel moment, de signes et symptômes de toxicités neurologiques.

Si une toxicité neurologique est suspectée, elle sera prise en charge conformément aux recommandations du Tableau 2. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être écartées.

Un traitement de support dans une unité de soins intensifs peut être nécessaire en cas de toxicités neurologiques sévères ou engageant le pronostic vital.

Si un SRC concomitant est suspecté pendant la réaction de toxicité neurologique, il doit être pris en charge conformément aux recommandations du Tableau 1 ; utiliser l'intervention plus agressive pour les deux réactions indiquées dans les Tableaux 1 et 2.

Tableau 2. Détermination du grade des effets indésirables neurologiques, incluant l'ICANS, et recommandations de prise en charge

EEG = électroencéphalogramme ; ICE = encéphalopathie liée aux cellules effectrices de l'immunité (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy) ; PIC = pression intracrânienne ^* Détermination du grade selon les critères NCI CTCAE (critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute) et ICANS/ASTCT (critères d'évaluation du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy). Critères 2019 pour la classification des toxicités neurologiques (Lee et al., 2019).

^a  La prise en charge est déterminée par l'événement le plus sévère non attribuable à une autre cause.

^b  Si le patient est éveillable et est capable de se soumettre à une évaluation de l'ICE, évaluer : l'orientation (sait indiquer l'année, le mois, la ville et l'établissement hospitalier = 4 points), la capacité à nommer (lui demander de nommer 3 objets, p. ex., lui montrer une horloge, un crayon et un bouton = 3 points), la capacité à suivre des instructions (p. ex., « montrez-moi 2 doigts » ou « fermez les yeux et tirez la langue » = 1 point), l'écriture (capacité à écrire une phrase basique = 1 point) et l'attention (compter à l'envers de 10 en 10, en partant de 100 = 1 point). Si le patient ne peut pas être réveillé et n'est pas capable de se soumettre à une évaluation de l'ICE (ICANS de grade 4) = 0 point.

^c  Attribuable à aucune autre cause.

Cytopénies prolongées

Les patients peuvent présenter des cytopénies prolongées pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion d'Abecma (voir rubrique Effets indésirables). Les numérations sanguines doivent être surveillées avant et après la perfusion d'Abecma. Les cytopénies doivent être traitées par facteur de croissance myéloïde et transfusion sanguine, conformément aux lignes directrices de l'établissement.

Infections et neutropénie fébrile

Abecma ne doit pas être administré aux patients présentant des infections actives ou des troubles inflammatoires. Les infections sévères, y compris les infections ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales, ont été observées chez des patients après la perfusion d'Abecma (voir rubrique Effets indésirables). Les signes et symptômes d'infection doivent être recherchés chez les patients avant et après la perfusion d'Abecma et ils doivent être traités de manière appropriée. Des traitements antimicrobiens à visée prophylactique, préventive et/ou thérapeutique doivent être administrés conformément aux lignes directrices de l'établissement.

Une neutropénie fébrile a été observée chez les patients après la perfusion d'Abecma (voir rubrique Effets indésirables) et peut survenir de manière concomitante avec un SRC. En cas de neutropénie fébrile, l'infection doit être évaluée et traitée par des antibiotiques à large spectre, des solutés de remplissage vasculaire et d'autres soins de support selon les indications médicales.

Réactivation virale

Une infection à cytomégalovirus (CMV) conduisant à une pneumonie et au décès a été observée après l'administration d'Abecma (voir rubrique Effets indésirables). L'infection à CMV doit être surveillée et traitée conformément aux lignes directrices cliniques.

Une réactivation du VHB, entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les plasmocytes (voir rubrique Effets indésirables).

Un dépistage du CMV, du VHB, du VIH actif et du VHC actif doit être réalisé avant le prélèvement des cellules destinées à la production (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypogammaglobulinémie

Une aplasie des plasmocytes et une hypogammaglobulinémie peuvent survenir chez les patients recevant un traitement par Abecma (voir rubrique Effets indésirables). Les taux d'immunoglobuline doivent être surveillés après le traitement par Abecma et gérés conformément aux lignes directrices de l'établissement, qui incluent des précautions contre les infections, une prophylaxie antibiotique ou antivirale et un traitement substitutif par immunoglobulines.

Tumeurs malignes secondaires, notamment issues de lymphocytes T

Les patients traités par Abecma peuvent développer des tumeurs malignes secondaires. Des tumeurs malignes à lymphocytes T ont été signalées à la suite du traitement d'hémopathies malignes par thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (« CAR-T ») anti-CD19 ou anti-BCMA, y compris Abecma. Des tumeurs malignes à lymphocytes T, notamment des tumeurs malignes CAR-positives, ont été rapportées dans les semaines et jusqu'à plusieurs années après l'administration d'une thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (« CAR-T ») anti-CD19 ou anti-BCMA. Des décès ont été enregistrés. Les tumeurs malignes secondaires doivent être recherchées chez les patients tout au long de leur vie. En cas de survenue d'une tumeur maligne secondaire issue des cellules T, contacter le laboratoire pharmaceutique afin d'obtenir des instructions sur la collecte d'échantillons tumoraux en vue d'analyses.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions allergiques peuvent se produire avec la perfusion d'Abecma. De graves réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, peuvent être dues au diméthylsulfoxyde (DMSO), un excipient présent dans Abecma. Les patients n'ayant jamais été exposés au DMSO doivent être observés attentivement. Les signes vitaux (pression artérielle, fréquence cardiaque et saturation en oxygène) et l'apparition de tout symptôme doivent être surveillés avant le début de la perfusion, approximativement toutes les dix minutes pendant la perfusion et toutes les heures, pendant 3 heures après la perfusion.

Transmission d'un agent infectieux

Bien qu'Abecma soit soumis à des tests de stérilité et de recherche de mycoplasmes, il existe un risque de transmission d'agents infectieux. Les professionnels de la santé qui administrent Abecma doivent par conséquent surveiller les patients pour détecter tout signe ou symptôme d'infection après le traitement et les traiter de façon adéquate, si nécessaire.

Interférence avec les tests virologiques

En raison de la présence de courtes séquences génétiques dans le vecteur lentiviral utilisé pour créer Abecma, identiques à des séquences génétiques du VIH, certains tests de détection d'acide nucléique du VIH (NAT) pourraient montrer un résultat positif sans lien avec une infection par le VIH.

Don de sang, d'organes, de tissus et de cellules

Les patients traités par Abecma ne doivent pas effectuer de dons de sang, d'organes, de tissus ou de cellules pour greffe.

Suivi à long terme

Il est attendu des patients qu'ils soient inscrits dans un registre afin de mieux comprendre la sécurité et l'efficacité à long terme d'Abecma.

Excipients

Ce médicament contient jusqu'à 33 mmol (752 mg) de sodium par dose, ce qui équivaut à 37,6 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Ce médicament contient jusqu'à 7 mmol (274 mg) de potassium par dose. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium.

Résumé du profil de sécurité

Les données de sécurité présentées dans cette rubrique reflètent l'exposition à Abecma dans les études KarMMa, CRB-401 et KarMMa-3, dans lesquelles 409 patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire ont reçu Abecma. Dans les études KarMMa (N = 128) et CRB-401 (N = 56), la durée de suivi médiane (de la perfusion d'Abecma jusqu'à la date de gel des données) était de 20,8 mois. Dans l'étude KarMMa-3 (N = 225), la durée de suivi médiane était de 29,3 mois.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient : SRC (84,6 %), neutropénie (80,0 %), anémie (63,6 %), thrombopénie (55,0 %), infections - pathogène non précisé (43,8 %), hypophosphatémie (33,3 %), diarrhée (33,0 %), leucopénie (32,8 %), hypokaliémie (32,0 %), fatigue (29,8 %), nausées (28,1 %), lymphopénie (26,9 %), pyrexie (24,7 %), infections virales (23,2 %), céphalées (22,5 %), hypocalcémie (22,0 %), hypomagnésémie (21,3 %) et arthralgie (20,0 %) ; les autres événements indésirables fréquents, survenant à des fréquences inférieures et considérés comme cliniquement importants comprenaient : hypotension (18,6 %), infections des voies respiratoires hautes (15,6 %), hypogammaglobulinémie (13,7 %), neutropénie fébrile (11,2 %), pneumonie (11,0 %), tremblements (5,6 %), somnolence (5,6 %), encéphalopathie (3,4 %), syncope (3,2 %) et aphasie (2,9 %).

Des effets indésirables graves sont survenus chez 57,2 % des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 5 %) étaient : SRC (10,3 %) et pneumonie (7,1 %) ; les autres événements indésirables graves survenant à une fréquence inférieure et considérés comme étant cliniquement importants comprennent : neutropénie fébrile (4,2 %), pyrexie (3,7 %), neutropénie (2,7 %), septicémie (2,7 %), état confusionnel (2,4 %), lymphohistiocytose hémophagocytaire (1,7 %), thrombopénie (1,5 %), encéphalopathie (1,5 %), dyspnée (1,5 %), convulsions (1,0 %), modifications de l'état mental (1,0 %), hypoxie (0,7 %) et coagulation intravasculaire disséminée (0,5 %).

Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (≥ 5 %) étaient : neutropénie (77,3 %), anémie (50,9 %), thrombopénie (42,5 %), leucopénie (31,5 %), lymphopénie (25,9 %), hypophosphatémie (19,8 %), infections - pathogène non précisé (15,2 %), neutropénie fébrile (10,5 %), infections virales (7,6 %), pneumonie (6,8 %), hypertension (6,6 %), hypocalcémie (5,6 %) et infections bactériennes (5,4 %).

Les effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été observés plus fréquemment dans les 8 premières semaines après la perfusion (93,2 %) par rapport à la période suivant les 8 premières semaines après la perfusion (58,1 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment observés, rapportés au cours des 8 premières semaines après la perfusion étaient : neutropénie (75,8 %), anémie (47,4 %), thrombopénie (38,6 %), leucopénie (30,3 %), lymphopénie (23,5 %) et hypophosphatémie (18,3 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le Tableau 3 résume les effets indésirables observés dans les études cliniques menées chez

409 patients traités par Abecma dans l'intervalle de dose autorisé allant de 150 à

540 × 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs (voir Tableau 6 à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour l'intervalle de dose correspondant de lymphocytes T viables CAR-positifs dans l'étude KarMMa) et dans les rapports post-commercialisation. Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3. Effets indésirables observés chez les patients traités par Abecma

* Événement ayant été rapporté comme une manifestation du SRC.

** Les données liées à cet événement n'ont pas été recueillies de façon systématique dans les essais cliniques. ^a Les événements indésirables appartenant à la classe de systèmes d'organes Infections et infestations sont regroupés par type de pathogène et syndromes cliniques sélectionnés.

^b Le terme « délire » inclut : délire, : désorientation, agitation, hallucination, impatiences.

^c Le terme « encéphalopathie » inclut : amnésie, bradyphrénie, troubles cognitifs, état confusionnel, diminution du niveau de conscience, troubles de l'attention, dyscalculie, dysgraphie, encéphalopathie, incohérence, léthargie, troubles de la mémoire, détérioration mentale, modifications de l'état mental, encéphalopathie métabolique, neurotoxicité, somnolence, stupeur. ^d Le terme « sensations vertigineuses » inclut : sensations vertigineuses, présyncope, syncope, vertige. ^e Le terme « aphasie » inclut : aphasie, dysarthrie, élocution lente et trouble de la parole. ^f Le terme « ataxie » inclut : ataxie, dysmétrie, troubles de la démarche.

^g Le terme « déficit moteur » inclut : déficit moteur, contractures musculaires, faiblesse musculaire, parkinsonisme.

^h Le terme « hypotension » inclut : hypotension artérielle, hypotension orthostatique.

ⁱ Le terme « hémorragie gastro-intestinale » inclut : hémorragie gastro-intestinale, hémorragie gingivale, hématochézie, hémorragie hémorroïdaire, méléna, hémorragie buccale. ^j Le terme « fatigue » inclut : fatigue, malaise.

^k Le terme « œdème » inclut : œdème, œdème périphérique, œdème de la face, œdème généralisé, gonflement périphérique.

Description d'effets indésirables spécifiques

Syndrome de relargage des cytokines

Dans les études groupées (KarMMa, CRB-401 et KarMMa-3), un SRC est survenu chez 84,6 % des patients recevant Abecma. Un SRC de grade 3 ou plus (Lee et al., 2014) est survenu chez 5,1 % des patients, et un SRC fatal (grade 5) a été rapporté chez 0,7 % des patients. Le délai médian d'apparition, quel que soit le grade, était de 1 jour (intervalle : 1 à 17 jours) et la durée médiane du SRC était de 4 jours (intervalle : 1 à 63 jours).

Les manifestations les plus fréquentes du SRC (≥ 10 %) incluaient la pyrexie (82,6 %), l'hypotension (29,1 %), la tachycardie (24,7 %), les frissons (18,8 %), l'hypoxie (15,9 %), les céphalées (11,2 %) et l'augmentation de la protéine C réactive (10,5 %). Les événements de grade 3 ou plus pouvant être observés en association au SRC incluaient la fibrillation auriculaire, le syndrome de fuite capillaire, l'hypotension artérielle, l'hypoxie et la LHH/SAM.

Sur les 409 patients, 59,7 % ont reçu du tocilizumab ; 37,2 % ont reçu une dose unique tandis que

22,5 % ont reçu plus d'une dose de tocilizumab pour le traitement du SRC. D'une manière générale, 22,7 % des patients ont reçu au moins une dose de corticoïdes pour le traitement du SRC. Dans les études KarMMa et CRB-401, sur les 92 patients qui avaient reçu la dose cible de

450 × 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs, 54,3 % ont reçu du tocilizumab et 22,8 % ont reçu au moins une dose de corticoïdes pour le traitement du SRC. Dans l'étude KarMMa-3, sur les 225 patients qui avaient reçu la perfusion d'Abecma, 71,6 % ont reçu du tocilizumab et 28,4 % ont reçu au moins une dose de corticoïdes pour le traitement du SRC. Se reporter à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour les recommandations de surveillance et de prise en charge.

Effets indésirables neurologiques, incluant l'ICANS

Dans les études groupées, sur les 409 patients, indépendamment de l'attribution de neurotoxicité par  5 %) (11,0 %), l'insomnie (10,3 %), l'anxiété (5,9 %), les tremblements (5,6 %) et la somnolence (5,6 %). D'autres effets indésirables neurologiques survenus à une fréquence inférieure et considérés comme cliniquement importants comprenaient une encéphalopathie (3,4 %) et une aphasie (2,9 %).

Une neurotoxicité identifiée par les investigateurs, qui était la principale méthode d'évaluation de la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T dans les études KarMMa et KarMMa-3, est survenue chez 57 des 353 patients recevant Abecma (16,1 %) ; elle était de grade 3 ou 4 chez 3,1 % des patients (aucun événement de grade 5). Le délai médian d'apparition du premier événement était de 3 jours (intervalle : 1 à 317 jours ; un patient a développé une encéphalopathie au 317^ème jour à la suite de l'aggravation d'une pneumonie et d'une colite à Clostridium difficile). La durée médiane était de 3 jours (intervalle : 1 à 252 jours ; un patient a présenté une neurotoxicité [de grade 3 au maximum] 43 jours après la perfusion d'ide-cel, qui s'est résolue après 252 jours). D'une manière générale, 7,1 % des patients ont reçu au moins une dose de corticoïdes pour le traitement d'une neurotoxicité associée aux cellules CAR-T.

Dans l'étude KarMMa, dans l'ensemble des doses cibles, 7,8 % des patients ont reçu au moins une dose de corticoïdes pour le traitement d'une neurotoxicité associée aux cellules CAR-T, tandis qu'à la dose cible de 450 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs, 14,8 % des patients ont reçu au moins une dose de corticoïdes.

Dans l'étude KarMMa-3, parmi l'ensemble des patients qui avaient reçu Abecma à la dose cible, 6,7 % ont reçu au moins une dose de corticoïdes pour le traitement d'une neurotoxicité associée aux cellules CAR-T.

Chez les 353 patients des études KarMMa et KarMMa-3, les manifestations les plus fréquentes (_≥ 2 %) de neurotoxicité identifiée par l'investigateur comprenaient un état confusionnel (8,5 %), une encéphalopathie (3,4 %), une somnolence (2,8 %), une aphasie (2,5 %), des tremblements (2,3 %), des troubles de l'attention (2,0 %) et une dysgraphie (2,0 %). Se reporter à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour les recommandations de surveillance et de prise en charge.

Neutropénie fébrile et infections

Dans les études groupées, des infections sont survenues chez 62,8 % des patients. Des infections de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 23,2 % des patients. Des infections de grade 3 ou 4 par un pathogène non précisé sont survenues chez 15,2 % des patients, des infections virales chez 7,6 %, des infections bactériennes chez 4,6 % et des infections fongiques chez 1,2 % des patients. Des infections fatales par un pathogène non précisé ont été rapportées chez 2,0 % des patients, une infection fongique ou virale fatale chez 0,7 % des patients et une infection bactérienne fatale chez 0,2 % des patients. Se reporter à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour les recommandations de surveillance et de prise en charge.

Une neutropénie fébrile (de grade 3 ou 4) a été observée chez 10,8 % des patients après la perfusion d'Abecma. Une neutropénie fébrile peut être concomitante avec un SRC. Se reporter à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour les recommandations de surveillance et de prise en charge.

Cytopénie prolongée

Les patients peuvent présenter des cytopénies prolongées après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion d'Abecma. Dans des études groupées, 38,2 % des 395 patients présentaient une neutropénie de grade 3 ou 4 et 71,3 % des 230 patients présentaient une thrombopénie de grade 3 ou 4 qui n'étaient pas résolues pendant le premier mois suivant la perfusion d'Abecma lors de la dernière évaluation effectuée le premier mois. Parmi les 151 patients n'ayant pas récupéré d'une neutropénie au 1^er mois, 88,7 % ont récupéré d'une neutropénie de grade 3 ou 4, le délai médian de récupération après la perfusion d'Abecma étant de 1,9 mois. Sur les 164 patients qui n'ont pas récupéré d'une thrombopénie au 1^er mois, 79,9 % ont récupéré d'une thrombopénie de grade 3 ou 4, le délai médian de récupération étant de 2,0 mois. Se reporter à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour les recommandations de surveillance et de prise en charge.

Hypogammaglobulinémie

Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 13,7 % des patients traités par Abecma dans les études groupées avec un délai médian d'apparition de 90 jours (intervalle : 1 à 326 jours). Se reporter à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour les recommandations de surveillance et de prise en charge.

Immunogénicité

Abecma peut induire la production d'anticorps anti-CAR. Dans les études cliniques, l'immunogénicité humorale d'Abecma a été mesurée en déterminant le titre sérique d'anticorps anti-CAR avant et après administration. Dans les études groupées KarMMa, CRB-401 et KarMMa-3, 3,2 % des patients ont été testés positifs pour les anticorps anti-CAR avant la perfusion et des anticorps anti-CAR ont été détectés chez 56,2 % des patients après la perfusion. Il n'existe aucune donnée montrant que la présence d'anticorps anti-CAR préexistants ou après la perfusion influe sur l'expansion cellulaire, la sécurité ou l'efficacité d'Abecma.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Un dépistage du CMV, du VHB, du VIH actif et du VHC actif doit être réalisé avant le prélèvement des cellules destinées à la production

PREMEDICATION :

Afin de réduire au maximum le risque de réactions à la perfusion, une prémédication par paracétamol (500 à 1 000 mg par voie orale) et diphénhydramine (12,5 mg par voie IV ou 25 à 50 mg par voie orale) ou par un autre antihistaminique H1 doit être administré au patient environ 30 à 60 minutes avant la perfusion d'Abecma.

Il convient d'éviter l'utilisation prophylactique de corticoïdes systémiques, qui sont susceptibles d'interférer avec l'activité d'Abecma. L'utilisation de doses thérapeutiques de corticoïdes doit être évitée 72 heures avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive et après la perfusion d'Abecma, excepté pour le traitement du SRC, des toxicités neurologiques et d'autres cas d'urgence engageant le pronostic vital.

SURVEILLANCE DU TRAITEMENT :

- Les numérations sanguines doivent être surveillées avant et après la perfusion d'Abecma.

- Les taux d'immunoglobuline.

- Les signes et symptômes d'infection,  d'un syndrome de relargage des cytokines (SRC), d'événements neurologiques et d'autres toxicités doivent être surveillés chez les patients dans l'établissement de santé qualifié au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion.

- Après les 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient sera surveillé à la discrétion du médecin.

- Il doit être demandé aux patients de rester à proximité (à une distance de 2 heures) de l'établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion.

Les tumeurs malignes secondaires doivent être recherchées chez les patients tout au long de leur vie. En cas de survenue d'une tumeur maligne secondaire issue des cellules T, le laboratoire pharmaceutique doit être contacté afin d'obtenir des instructions sur le collecte des échantillons du patient à tester.

FEMME en AGE de procréer :  un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement par Abecma

Interférence avec les tests sérologiques :

Le VIH et le lentivirus utilisé pour fabriquer Abecma possèdent des séquences courtes et limitées de matériel génétique (ARN) identique. Par conséquent, certains tests commerciaux de dépistage du VIH utilisant les acides nucléiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs chez les patients ayant reçu Abecma.

Nouveau né de mère traitée :  Une évaluation des taux d'immunoglobulines chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par Abecma doit être envisagée.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement par Abecma.

Se reporter aux informations concernant les modalités de prescription du cyclophosphamide et de la fludarabine pour toute information sur la nécessité d'une contraception efficace chez les patients recevant une chimiothérapie lymphodéplétive.

Les données d'exposition sont insuffisantes pour fournir une recommandation sur la durée de contraception après un traitement par Abecma.

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de l'idecabtagene vicleucel chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été effectuée chez l'animal permettant d'évaluer si l'idecabtagene vicleucel peut avoir des effets délétères chez le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le risque de transmission de l'idecabtagene vicleucel au fœtus n'est pas connu. En se basant sur le mécanisme d'action, si les cellules transduites traversent le placenta, elles peuvent causer une toxicité fœtale, notamment une aplasie à plasmocytes ou une hypogammaglobulinémie. Par conséquent, Abecma n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes enceintes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus. Toute grossesse après traitement par Abecma doit être discutée avec le médecin traitant.

Une évaluation des taux d'immunoglobulines chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par Abecma doit être envisagée.

Allaitement

L'excrétion des cellules d'idecabtagene vicleucel dans le lait maternel ou leur transmission à l'enfant allaité n'est pas connue. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les femmes qui allaitent doivent être averties du risque potentiel pour l'enfant allaité.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur l'effet de l'idecabtagene vicleucel sur la fertilité. Les effets de l'idecabtagene vicleucel sur la fertilité mâle et femelle n'ont pas été évalués lors des études réalisées chez l'animal.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

L'administration concomitante d'agents connus pour inhiber la fonction des lymphocytes T n'a pas fait l'objet d'études formelles. L'administration concomitante d'agents connus pour stimuler la fonction des lymphocytes T n'a pas été étudiée et on ne connaît pas ses effets.

Utilisation de tocilizumab ou siltuximab et de corticoïdes

Certains patients ont nécessité l'utilisation de tocilizumab ou de siltuximab et/ou de corticoïdes pour la prise en charge du SRC (voir rubrique Effets indésirables). L'utilisation du tocilizumab ou du siltuximab et/ou de corticoïdes pour la prise en charge des SRC était plus fréquente chez les patients présentant un taux d'expansion cellulaire plus élevé.

Dans l'étude KarMMa-3, il a été observé chez les patients présentant un SRC traité par tocilizumab ou siltuximab des taux d'expansion cellulaire d'Abecma plus élevés, objectivés par une C_max (N = 156) et une ASC_0-28jours (N = 155) médianes multipliées par respectivement 3,1 et 2,9 par rapport aux patients n'ayant pas reçu le tocilizumab ou le siltuximab (N = 64 pour la C_max et N = 63 pour l'ASC_0-28jours). Il a été observé chez les patients présentant un SRC traité par corticoïdes des taux d'expansion cellulaire d'Abecma plus élevés, objectivés par une C_max (N = 60) et une ASC_0-28jours (N = 60) médianes multipliées par respectivement 2,3 et 2,4 par rapport aux patients n'ayant pas reçu de corticoïdes (N = 160 pour la C_max et N = 158 pour l'ASC_0-28jours).

De même, dans l'étude KarMMa, il a été observé chez les patients présentant un SRC traité par tocilizumab des taux d'expansion cellulaire d'Abecma plus élevés, objectivés par une C_max (N = 66) et une ASC_0-28jours (N = 65) médianes multipliées par respectivement 1,4 et 1,6 par rapport aux patients n'ayant pas reçu le tocilizumab (N = 61 pour la C_max et N = 60 pour l'ASC_0-28jours). Il a été observé chez les patients présentant un SRC traité par corticoïdes des taux d'expansion cellulaire d'Abecma plus élevés, objectivés par une C_max (N = 18) et une ASC_0-28jours (N = 18) médianes multipliées par respectivement 1,7 et 2,2 par rapport aux patients n'ayant pas reçu de corticoïdes (N = 109 pour la C_max et N = 107 pour l'ASC_0-28jours).

Vaccins vivants

La sécurité de la vaccination par les vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement par Abecma n'a pas été étudiée. Par mesure de précaution, la vaccination par des vaccins vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par Abecma et jusqu'à la restauration immunitaire après le traitement.

Abecma doit être administré dans un établissement de santé qualifié.

Le traitement par Abecma doit être initié sous la responsabilité et la supervision d'un professionnel de la santé expérimenté dans le traitement des hémopathies malignes et formé à l'administration et la prise en charge des patients traités par Abecma.

Un minimum d'une dose de tocilizumab à utiliser en cas de syndrome de relargage des cytokines (SRC) et un équipement d'urgence doivent être disponibles avant la perfusion d'Abecma.

L'établissement de santé doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant chaque administration précédente. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence européenne des médicaments, des alternatives appropriées pour prendre en charge un SRC en remplacement du tocilizumab doivent être disponibles avant la perfusion.

Posologie

Abecma est destiné à un usage autologue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le traitement consiste en une seule dose pour perfusion contenant une dispersion de lymphocytes T viables CAR-positifs dans une ou plusieurs poches de perfusion. La dose cible est de 420 × 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs dans un intervalle compris entre 260 et

500 × 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs. Se reporter au certificat de libération pour perfusion (RfIC) joint pour toute information supplémentaire concernant la dose.

Pré-traitement (chimiothérapie lymphodéplétive)

Une chimiothérapie lymphodéplétive consistant en 300 mg/m² par jour de cyclophosphamide par voie intraveineuse (IV) et 30 mg/m² par jour de fludarabine IV, doit être administrée pendant 3 jours. Se reporter aux informations concernant les modalités de prescription du cyclophosphamide et de la fludarabine pour toute information sur l'ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale.

Abecma doit être administré de 2 jours à 9 jours au maximum après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. La disponibilité d'Abecma doit être confirmée avant de commencer la chimiothérapie lymphodéplétive. En cas de report de plus de 9 jours de la perfusion d'Abecma, le patient doit alors recevoir à nouveau une chimiothérapie lymphodéplétive au moins 4 semaines après la dernière chimiothérapie lymphodéplétive avant l'administration d'Abecma.

Prémédication

Afin de réduire le risque de réactions à la perfusion, une prémédication par paracétamol (500 à 1 000 mg par voie orale) et diphénhydramine (12,5 mg par voie IV ou 25 à 50 mg par voie orale) ou par un autre antihistaminique H₁ est recommandée environ 30 à 60 minutes avant la perfusion d'Abecma.

Il convient d'éviter l'utilisation prophylactique de corticoïdes systémiques, qui sont susceptibles d'interférer avec l'activité d'Abecma. L'utilisation de doses thérapeutiques de corticoïdes doit être évitée 72 heures avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive et après la perfusion d'Abecma, excepté pour le traitement du SRC, des toxicités neurologiques et d'autres cas d'urgence engageant le pronostic vital (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Évaluation clinique avant la perfusion

Le traitement par Abecma doit être retardé chez certains groupes de patients à risque (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Surveillance après perfusion

• Les signes et symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines (SRC), d'événements neurologiques et d'autres toxicités doivent être surveillés chez les patients dans l'établissement de santé qualifié au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion.
• Après les 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient sera surveillé à la discrétion du médecin.
• Il doit être demandé aux patients de rester à proximité (à moins de 2 heures de transport) de l'établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion.

Populations particulières

Patients présentant une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)

Il n'existe aucune expérience clinique chez les patients présentant une infection active par le VIH, le

VHB ou le VHC. Avant le recueil des cellules destinées à fabriquer le médicament, un dépistage du VHB, du VIH actif et du VHC actif devra être effectué. Les prélèvements de leucaphérèse provenant de patients présentant une infection active par le VIH ou le VHC ne pourront être utilisés pour la fabrication d'Abecma (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population âgée

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Abecma chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Abecma est destiné à l'administration intraveineuse uniquement.

Administration

• Ne PAS utiliser de filtre anti-leucocytaire.
• Vérifier que du tocilizumab ou des alternatives appropriées, dans le cas exceptionnel où le tocilizumab ne serait pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence européenne des médicaments, et un équipement d'urgence sont disponibles avant la perfusion et pendant la période de récupération.
• Un abord veineux central peut être utilisé pour la perfusion d'Abecma et est encouragé chez les patients dont l'abord périphérique est difficile.
• Avant l'administration, il convient de confirmer que l'identité du patient correspond aux identifiants uniques du patient figurant sur la poche de perfusion d'Abecma et les documents qui l'accompagnent. Le nombre total de poches à administrer doit également être confirmé au regard des informations spécifiques au patient sur le certificat de libération pour perfusion (RfIC) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Pour des consignes détaillées sur la préparation, l'administration, les mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle et l'élimination d'Abecma, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

1 an.

Chaque poche doit être perfusée dans un délai d'1 heure après le début de la décongélation. Après décongélation, le volume du produit destiné à être perfusé doit être conservé à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C).

Précautions particulières de conservation :

Abecma doit être conservé dans la phase vapeur de l'azote liquide (≤ -130 °C) et être maintenu congelé jusqu'à ce que le patient soit prêt à recevoir le traitement afin de garantir que des cellules viables sont disponibles pour l'administration au patient. Le médicament décongelé ne doit pas être recongelé.

Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Les données sont limitées concernant un surdosage avec Abecma.

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XL07

Mécanisme d'action

Abecma est constitué de lymphocytes T positifs pour le récepteur antigénique chimérique (CAR) ciblant l'antigène de maturation des cellules B (BCMA), qui est exprimé à la surface des plasmocytes normaux et malins. La construction CAR de l'anticorps comprend un domaine scFv (fragment variable à chaîne unique) ciblant le BCMA pour la spécificité antigénique, un domaine transmembranaire, un domaine d'activation des lymphocytes T CD3-zêta et un domaine de costimulation 4-1BB.

L'activation d'Abecma, spécifique de l'antigène, conduit à la prolifération des lymphocytes T

CAR-positifs, à la sécrétion de cytokines et à la mort par cytolyse des cellules exprimant BCMA.

Efficacité et sécurité cliniques

KarMMa-3

KarMMA-3 était une étude multicentrique contrôlée, randomisée en ouvert, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'Abecma par rapport à celles de traitements standards chez des patients adultes présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire ayant reçu deux à quatre traitements antérieurs du myélome, incluant un agent immunodulateur, un inhibiteur du protéasome et le daratumumab, et qui étaient réfractaires au traitement le plus récent. Un traitement standard était attribué à chaque patient avant la randomisation, en fonction du traitement du myélome le plus récent reçu par le patient. Les traitements standards consistaient en daratumumab, pomalidomide et dexaméthasone (DPd), daratumumab, bortézomib et dexaméthasone (DVd), ixazomib, lénalidomide et dexaméthasone (IRd), carfilzomib et dexaméthasone (Kd) ou élotuzumab, pomalidomide et dexaméthasone (EPd). Chez les patients randomisés dans le bras Abecma, le traitement standard attribué devait être utilisé comme traitement d'attente si le tableau clinique le justifiait.

L'étude incluait des patients ayant obtenu une réponse (réponse minimale ou meilleure) à au moins un traitement antérieur et dont l'indice de performance ECOG était de 0 ou 1. Les patients présentant un myélome avec atteinte du SNC, ayant des antécédents de troubles du SNC (tels que crises convulsives), de GCS allogénique ou ayant reçu un traitement anticancéreux antérieur par thérapie génique, thérapie cellulaire expérimentale ou thérapie ciblant le BCMA, ayant un traitement en cours par immunosuppresseurs, ayant une clairance de la créatinine < 45 ml/min, un taux sérique d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'alanine aminotransférase (ALAT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale et une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % étaient exclus de l'étude. Les patients étaient également exclus en cas de taux de polynucléaires neutrophiles < 1 000/μl et de taux de plaquettes < 75 000/μl si les plasmocytes constituaient moins de 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse, et de taux de plaquettes < 50 000/μl si les plasmocytes constituaient 50 % ou plus des cellules nucléées de la moelle osseuse.

Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Abecma (N = 254) ou un traitement standard (N = 132) du myélome multiple en rechute et réfractaire. La randomisation était stratifiée en fonction de l'âge, du nombre de traitements antérieurs du myélome et des anomalies cytogénétiques à haut risque. Les patients recevant un traitement standard pouvaient recevoir Abecma après confirmation de la progression de la maladie.

Les patients randomisés dans le bras Abecma devaient recevoir une chimiothérapie lymphodéplétive consistant en cyclophosphamide (300 mg/m² en perfusion IV quotidiennement pendant 3 jours) et fludarabine (30 mg/m² en perfusion IV quotidiennement pendant 3 jours) débutant 5 jours avant la date cible de perfusion d'Abecma. Un cycle au maximum de traitement anticancéreux DPd, DVd, IRd, Kd ou EPd pour le contrôle de la maladie (traitement de transition) était autorisé après la leucaphérèse et jusqu'à 14 jours avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.

Sur les 254 patients randomisés dans le bras Abecma, la leucaphérèse a été effectuée chez 249 patients (98 %) et 225 patients (88,6 %) ont reçu Abecma. Sur les 225 patients, 192 (85,3 %) ont reçu le traitement d'attente. Vingt-neuf patients n'ont pas reçu Abecma pour les raisons suivantes : décès (n = 4), événement indésirable (n = 5), retrait du patient (n = 2), décision du médecin (n = 7), critères pour l'administration de la chimiothérapie lymphodéplétive non remplis (n = 8) ou échec de production (n = 3).

La dose autorisée était de 150 à 540 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs. La dose réelle administrée médiane était de 445,3 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs (intervalle : 174,9

à529,0 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs). Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit était de 35 jours (intervalle : 24 à 102 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion était de 49 jours (intervalle : 34 à 117 jours).

Sur les 132 patients randomisés dans le bras de traitements standards, 126 patients (95,5 %) ont reçu le traitement. Six patients ont arrêté l'étude sans recevoir le traitement en raison d'une progression de la maladie (n = 1), du retrait du patient (n = 3) ou de la décision du médecin (n = 2). Les patients recevant un traitement standard pouvaient recevoir Abecma sur demande de l'investigateur, après confirmation de la progression de la maladie par le Comité d'évaluation indépendant selon les critères de l'IMWG (International Myeloma Working Group) et confirmation de l'éligibilité. Sur les patients éligibles, la leucaphérèse a été effectuée chez 69 patients (54,8 %) et 60 patients (47,6 %) ont reçu Abecma.

Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion dans l'étude KarMMa-3 sont présentées dans le tableau 4.

Tableau 4. Caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion chez les patients inclus dans l'étude KarMMA-3

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ; IMiD = agents immunomodulateurs ; ISS = International Staging System ; max = maximum ; min = minimum. ^a Tous les patients avaient un score ECOG de 0 ou 1 lors de la sélection, mais le score pouvait être > 1 lors de l'inclusion. ^b Les anomalies cytogénétiques à l'inclusion étaient déterminées en fonction des résultats de l'analyse effectuée lors de l'inclusion par le laboratoire central s'ils étaient disponibles. Si les résultats de l'analyse par le laboratoire central n'étaient pas disponibles ou n'étaient pas connus, les données cytogénétiques obtenues avant la sélection étaient utilisées. ^c Haut risque défini comme une délétion dans le chromosome 17p (del[17p]), une translocation impliquant les chromosomes 4 et 14 (t[4;14]) ou une translocation impliquant les chromosomes 14 et 16 (t[14;16]). ^d Le stade ISS révisé a été dérivé en utilisant le stade ISS à l'inclusion, les anomalies cytogénétiques et le taux sérique de lactate déshydrogénase. ^e Un patient triple réfractaire est défini comme étant réfractaire à un agent immunomodulateur, à un inhibiteur du protéasome et à un anticorps anti-CD38.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par un Comité d'évaluation indépendant selon les critères de réponse uniformisés de l'IMWG. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse globale (TRG), la survie globale (SG) et les scores d'autoévaluation par les patients (PRO - patient reported outcomes). Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie, effectuée lorsque 80 % des informations avaient été obtenues avec une durée de suivi médiane de 18,6 mois, une amélioration statistiquement significative de la SSP a été mise en évidence avec Abecma par rapport aux traitements standards ; hazard ratio [HR] = 0,493 (IC à 95 % :

0,38 ; 0,65, valeur p < 0,0001 pour un test bilatéral). Les résultats de l'analyse principale ultérieure (présentés dans le tableau 5 et la figure 1), avec une durée de suivi médiane de 30,9 mois, concordaient avec ceux de l'analyse intermédiaire.

Tableau 5. Synthèse des résultats d'efficacité de l'étude KarMMa-3 (population en intention de traiter)

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; MRM = maladie résiduelle minimale ; RP = réponse partielle ; RCs = réponse complète stricte ; TBRP = très bonne réponse partielle. ^a Estimée selon la méthode de Kaplan-Meier.

^b Selon un modèle à risques proportionnels de Cox univarié stratifié. ^c Intervalle de confiance de Wald bilatéral. ^d Le taux de statut MRM négatif était défini comme le pourcentage de l'ensemble des patients de la population ITT ayant obtenu une RC ou une RC stricte avec MRM négative à tout moment au cours des trois mois précédant l'obtention de la RC ou de la RC stricte et jusqu'au moment de la progression de la maladie ou du décès. Sur la base d'un seuil de 10^-5 selon la méthode de séquençage à haut débit ClonoSEQ.

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par le Comité d'évaluation indépendant dans l'étude KarMMa-3 (population en intention de traiter)

Temps depuis la randomisation (mois)

Lors de l'analyse finale de la SSP, 74 % des événements de SG prévus avaient été observés. Les patients recevant un traitement standard pouvaient recevoir Abecma après confirmation de la progression de la maladie ; les données de SG sont donc confondues car 74 patients (56,1 %) du bras de traitements standards ont ensuite reçu Abecma. La SG médiane était de 41,4 mois (IC à 95 % : 30,9 ; NA) avec Abecma contre 37,9 mois (IC à 95 % : 23,4 ; NA) avec les traitements standards ; HR = 1,01 (IC à 95 % : 0,73 ; 1,40). La figure 2 présente la courbe de Kaplan-Meier de la SG dans la population en intention de traiter (sans correction pour le cross-over).

Le pourcentage de patients décédés dans les 6 mois suivant la randomisation a été plus élevé dans le bras Abecma (30 patients sur 254 ; 11,8 %) que dans le bras de traitement standards (9 patients sur 132 ; 6,8 %). Sur les 30 patients du bras Abecma décédés précocement, 17 patients n'avaient jamais reçu le traitement par Abecma et 13 de ces 17 patients sont décédés en raison de la progression de la maladie. Les facteurs de risques tels que les anomalies cytogénétiques à haut risque, le stade III R-ISS, la présence d'un plasmocytome extramédullaire ou une charge tumorale élevée (voir section 4.4 Maladie en progression rapide) sont associés à un risque élevé de décès précoces.

Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale déterminée par le Comité d'évaluation indépendant dans l'étude KarMMa-3 (population en intention de traiter)

Temps depuis la randomisation (mois)

Nombre de patients à risque  Abecma  254 240 223 208 190 175 169 161 143 103 75 48 44 30 13 4 0

• - - - Traitements standards

 132 128 120 114 103 91 81 75 59 45 32 24 18 11 4 3 0

KarMMa

KarMMa était une étude multicentrique en ouvert en un seul bras, qui a évalué l'efficacité et la sécurité d'Abecma chez des patients adultes présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire ayant reçu au moins 3 précédents traitements du myélome, incluant un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38 et qui étaient réfractaires au traitement le plus récent. Les patients présentant un myélome avec atteinte du SNC, ayant des antécédents d'autres thérapies ciblant le BCMA, de GCS allogénique ou ayant reçu un traitement antérieur par thérapie génique ou d'autre thérapie cellulaire à base de lymphocytes T génétiquement modifiés ont été exclus. Les patients présentant des antécédents de troubles du SNC (tels que crises convulsives), un dysfonctionnement hépatique, rénale, des troubles de la moelle osseuse, des troubles cardiaques, pulmonaire ou sous traitement en cours avec des immunosuppresseurs ont été exclus.

L'étude consistait en une période de prétraitement (sélection, leucaphérèse et traitement d'attente [si nécessaire]) ; une période de traitement (chimiothérapie lymphodéplétive et perfusion d'Abecma) et d'une période post-traitement (en cours) d'un minimum de 24 mois après la perfusion d'Abecma ou jusqu'à la progression documentée de la maladie, selon la période la plus longue. La période de chimiothérapie lymphodéplétive était un cycle de 3 jours de cyclophosphamide (300 mg/m² en perfusion IV quotidiennement pendant 3 jours) et de fludarabine (30 mg/m² en perfusion IV quotidiennement pendant 3 jours) en commençant 5 jours avant la date cible de perfusion d'Abecma. Les patients étaient hospitalisés pendant 14 jours après la perfusion d'Abecma afin de surveiller et de gérer le SRC et la neurotoxicité éventuels.

Sur les 140 patients inclus (c'est-à-dire ayant eu une leucaphérèse), 128 patients ont reçu la perfusion d'Abecma. Sur les 140 patients, un seul n'a pas reçu le produit en raison d'un problème de production. Onze autres patients n'ont pas été traités par Abecma, en raison de la décision du médecin (n = 3), du retrait du patient (n = 4), d'événements indésirables (n = 1), d'une progression de la maladie (n = 1) ou d'un décès (n = 2) avant l'administration d'Abecma.

Un traitement anticancéreux pour contrôler la maladie (traitement d'attente) était autorisé entre l'aphérèse et la lymphodéplétion avant la dernière dose administrée au moins 14 jours avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive. Sur les 128 patients traités par Abecma, la plupart (87,5 %) ont reçu un traitement anticancéreux pour contrôler la maladie à la discrétion de l'investigateur.

Les doses ciblées dans l'étude clinique étaient de 150, 300 ou 450 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs par perfusion. La posologie autorisée était comprise entre 150 à 540 × 10⁶ lymphocytes T

CAR-positifs. Le Tableau 6 ci-dessous présente les niveaux de dose cible utilisés dans l'étude clinique selon le total de lymphocytes T CAR-positifs et la fourchette correspondante de la dose réelle administrée définie comme lymphocytes T viables CAR-positifs.

Tableau 6. Dose totale de lymphocytes T CAR-positifs et fourchette correspondante de lymphocytes T viables CAR-positifs (× 10⁶) - étude KarMMa

Le Tableau 7 résume les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion dans l'étude, pour la population incluse et traitée.

Tableau 7. Caractéristiques démographiques/de la maladie à l'inclusion pour la population de l'étude - étude KarMMa

max = maximum ; min = minimum.

^a Ces patients présentaient des scores ECOG < 2 lors de la sélection, mais leurs scores s'étaient par la suite détériorés à ≥ 2 à l'inclusion avant le début de la chimiothérapie LD. ^b Les anomalies cytogénétiques à l'inclusion étaient déterminées en fonction des résultats de l'analyse effectuée lors de l'inclusion par le laboratoire central s'ils étaient disponibles. Si les résultats du laboratoire central n'étaient pas disponibles ou n'étaient pas connus, les données cytogénétiques obtenues avant la sélection étaient utilisées. ^c Haut risque défini comme une délétion dans le chromosome 17p (del[17p]), une translocation impliquant les chromosomes 4 et 14 (t[4;14]) ou une translocation impliquant les chromosomes 14 et 16 (t[14;16]). ^d Le stade ISS révisé a été dérivé en utilisant le stade ISS à l'inclusion, les anomalies cytogénétique et le taux sérique de lactate déshydrogénase. ^e L'induction avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques et avec ou sans traitement d'entretien était considérée comme un traitement unique. ^f Un patient « triple réfractaire » est défini comme étant réfractaire à un agent immunomodulateur, à un inhibiteur du protéasome et à un anticorps anti-CD38.

Le délai médian entre la leucaphérèse et la disponibilité du produit était de 32 jours (intervalle : 24 à

55 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion était de 40 jours (intervalle : 33 à 79 jours). La dose réelle médiane reçue toutes doses confondues dans l'étude clinique était de 315,3 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs (intervalle : 150,5 à 518,4).

L'efficacité a été évaluée sur la base du taux de réponse globale (TRG), du taux de réponse complète (RC) et de la durée de réponse (DR), déterminés par un Comité d'évaluation indépendant. L'autre critère d'évaluation de l'efficacité était la maladie résiduelle minimale (MRM), déterminée selon une méthode de séquençage à haut débit.

Les résultats d'efficacité pour les doses ciblées dans l'étude clinique (150 à 450 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs) sont présentés au Tableau 8. Le suivi médian était de 19,9 mois pour tous les patients traités par Abecma.

Tableau 8. Résumé de l'efficacité basée sur l'étude KarMMa

CAR = récepteur antigénique chimérique ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; MRM = maladie résiduelle minimale ; NE = non estimable ; RP = réponse partielle ; RCs = réponse complète stricte ; TBRP = très bonne réponse partielle.

^a Tous les patients ont fait l'objet d'une leucaphérèse.

^b La dose de 150 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs ne fait pas partie de l'intervalle de dose autorisé. ^c Pour « Total (« population traitée » et « patients inclus ») » : IC de Wald ; pour niveaux de dose cible individuels : IC exact de Clopper-Pearson.

^d Sur la base d'un seuil de 10^-5 selon une méthode de séquençage à haut débit. IC à 95 % pour le taux de statut de MRM négatif : IC exact de Clopper-Pearson pour les niveaux de dose cible individuels ainsi que pour la population traitée. ^e La médiane et l'IC à 95 % reposent sur l'approche de Kaplan-Meier.

Remarque : la dose cible est 450 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs, dans un intervalle de 150 à 540 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs. La dose de 150 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs ne fait pas partie de l'intervalle de dose autorisée.

La courbe de Kaplan-Meier de la durée de réponse en fonction de la meilleure réponse globale est présentée sur la Figure 3.

Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la durée de la réponse d'après la revue du comité indépendant d'évaluation de la réponse selon les critères de l'IMWG - en fonction de la meilleure réponse globale (population traitée par Abecma - étude KarMMa)

Temps (mois)

RC ou mieux 42 42 40 39 36 35 28 26 25 24 20 17 10 6 3 0

TBRP 26 25 22 18 16 15 8 7 5 2 1 1 0 0 0

RP 26 23 15 9 4 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 _ RC ou mieux : patients : 42 ; événements : 23 ; médiane : 21,45 (IC à 95 % : 12,52 ; NE)  _{ } TBRP : patients : 26 ; événements : 25 ; médiane : 10,38 (IC à 95 % : 5,09 ; 12,22)  _{− } RP : patients : 26 ; événements : 26 ; médiane : 4,50 (IC à 95 % : 2,86 ; 6,54)

IC = intervalle de confiance ; IMWG = International Myeloma Working Group (groupe de travail international sur le myélome) ; NE = non estimable. Deux patients ayant reçu une dose de 150 × 10⁶ lymphocytes T CAR-positifs, qui ne fait pas partie de l'intervalle de dose autorisée, sont inclus dans la Figure 3.

Populations particulières

Personnes âgées

Dans les études cliniques d'Abecma, 163 patients (39,9 %) patients avaient au moins 65 ans et 17 patients (4,2 %) avaient au moins 75 ans. Aucune différence cliniquement importante en termes de sécurité ou d'efficacité d'Abecma n'a été observée entre ces patients et ceux âgés de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Abecma dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de néoplasmes à cellules B matures (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Après la perfusion d'Abecma, les lymphocytes T CAR-positifs prolifèrent et subissent une rapide expansion multi-logarithmique, suivie d'un déclin bi-exponentiel. Le temps médian d'expansion maximale dans le sang périphérique (T_max) est de 11 jours après la perfusion.

Abecma peut persister dans le sang périphérique jusqu'à un an après la perfusion.

Une association positive entre les taux de transgène d'Abecma et la réponse tumorale objective (réponse partielle ou meilleure) a été observée. Chez les patients ayant reçu Abecma dans l'étude KarMMa-3, la C_max médiane chez les patients répondeurs (N = 180) était environ 5,4 fois plus élevée que la valeur correspondante chez les non-répondeurs (N = 40). L'ASC_0-28jours médiane chez les répondeurs (N = 180) était environ 5,5 fois plus élevée que chez les non-répondeurs (N = 38). Chez les patients ayant reçu Abecma dans l'étude KarMMa, la C_max médiane chez les répondeurs (N = 93) était environ 4,5 fois plus élevée que la valeur correspondante chez les non-répondeurs (N = 34).

L'ASC_0-28jours médiane chez les patients répondeurs (N = 93) était environ 5,5 fois plus élevée que chez les non-répondeurs (N = 32).

Populations particulières

Insuffisance rénale et hépatique

Aucune étude n'a été réalisée avec Abecma chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

Effets de l'âge, du poids, du sexe ou de l'origine ethnique

L'âge (intervalle de 30 à 81 ans) n'a pas eu d'impact sur les paramètres d'expansion d'Abecma. La pharmacocinétique d'Abecma chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été évaluée.

Plus le poids corporel des patients était faible, plus l'expansion cellulaire était importante. En raison de la grande variabilité de l'expansion cellulaire pharmacocinétique, l'effet global du poids sur les paramètres d'expansion d'Abecma est considéré comme non cliniquement pertinent.

Le sexe n'a pas eu d'impact sur les paramètres d'expansion d'Abecma.

La race et l'origine ethnique n'ont pas eu d'impact significatif sur les paramètres d'expansion d'Abecma.

Abecma peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison des effets indésirables neurologiques potentiels, incluant une altération de l'état mental ou des crises épileptiques, les patients recevant Abecma doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant au moins 8 semaines après la perfusion d'Abecma ou jusqu'à la disparition des effets indésirables neurologiques.

Abecma est composé de lymphocytes T humains génétiquement modifiés ; par conséquent, il n'y a pas d'essais in vitro, ni de modèles ex vivo ou in vivo permettant de déterminer précisément le profil toxicologique de ce produit autologue. De ce fait, les études conventionnelles de toxicologie n'ont pas été réalisées.

Aucune étude de génotoxicité ou de cancérogénèse n'a été réalisée avec Abecma.

Des études d'expansion in vitro menées à partir de cellules de donneurs sains et de patients n'ont révélé aucun signe de transformation et/ou d'immortalisation, ni d'intégration préférentielle près de gènes à risque dans les lymphocytes T humains génétiquement modifiés.

Compte tenu de la nature du produit, il n'a pas été effectué d'études précliniques de la fertilité et des fonctions de reproduction et de développement.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Abecma doit être transporté dans l'établissement de santé dans des conteneurs fermés, résistants et étanches.

Ce médicament contient des cellules sanguines humaines. Les professionnels de santé qui manipulent Abecma doivent prendre les précautions appropriées (port de gants et de lunettes de protection) pour éviter toute transmission potentielle de maladies infectieuses.

Préparation avant l'administration

Avant la perfusion d'Abecma, il doit être confirmé que l'identité du patient correspond aux identifiants du patient figurant sur la ou les cassette(s), sur la ou les poche(s) de perfusion d'Abecma et sur le certificat de libération pour perfusion (RfIC). La poche de perfusion d'Abecma ne doit pas être retirée de la cassette si les informations figurant sur l'étiquette spécifique du patient ne correspondent pas au patient devant être traité. En cas de non-concordance entre les étiquettes et les identifiants du patient, le laboratoire pharmaceutique devra être contacté immédiatement.

Si plusieurs poches de perfusion ont été reçues pour le traitement, elles doivent être décongelées une par une. La décongélation et la perfusion d'Abecma doivent être coordonnées. L'heure de début de la perfusion doit être confirmée à l'avance et la décongélation doit être adaptée de manière à ce qu'Abecma soit disponible pour la perfusion lorsque le patient est prêt.

Décongélation

• Sortir la poche de perfusion d'Abecma de la cassette et l'inspecter afin de s'assurer de l'intégrité du contenant (absence de déchirures ou d'entailles) avant la décongélation. Si la poche de perfusion a été endommagée ou si elle fuit, elle ne doit pas être administrée et elle doit être éliminée conformément aux recommandations locales pour le traitement des déchets d'origine humaine.
• Placer la poche de perfusion à l'intérieur d'une deuxième poche stérile.
• Décongeler Abecma à environ 37 °C dans un dispositif de décongélation agréé ou au bain-marie jusqu'à ce la poche de perfusion ne contienne plus de glace visible. Mélanger délicatement le contenu de la poche pour disperser les amas de matériel cellulaire visibles. Les petits amas de matériel cellulaire sont attendus avec Abecma. Ne pas laver, centrifuger et/ou remettre Abecma en suspension dans un nouveau milieu avant la perfusion.

Administration

• Amorcer la tubulure du set de perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) avant la perfusion. Un set de perfusion équipé d'un filtre en ligne (un filtre avec des pores d'une taille comprise entre 170 et 260 μm et qui ne soit pas anti-leucocytaire) doit être utilisé pour les produits décongelés.
• Abecma doit être perfusé dans l'heure suivant le début de la décongélation, aussi rapidement que l'écoulement par gravité le permet.
• Une fois que tout le contenu de la poche de perfusion a été perfusé, rincer la tubulure y compris le filtre en ligne avec la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) au même débit de perfusion, afin de garantir qu'autant de cellules que possible sont injectées au patient.
• Suivre la même procédure pour toutes les poches de perfusion prévues pour le patient identifié.

Mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle

En cas d'exposition accidentelle, il convient de suivre les recommandations locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine. Les surfaces de travail et le matériel susceptibles d'avoir été en contact avec Abecma doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.

Précautions à prendre pour l'élimination du médicament

Tout médicament non utilisé et tout matériel ayant été en contact avec Abecma (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés comme des déchets potentiellement infectieux conformément aux procédures locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine.

Liste I
- Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
- Prescription réservée aux médecins compétents en maladie du sang.
- Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.
- Réservé à l'usage HOSPITALIER.

Dispersion pour perfusion.

Dispersion incolore.

Poche(s) de cryoconservation en éthylène-acétate de vinyle avec tubulure supplémentaire scellée, contenant 10 - 30 ml (poche de 50 ml), 30 - 70 ml (poche de 250 ml) ou 55 - 100 ml (poche de 500 ml) de dispersion cellulaire.

Chaque poche de cryoconservation est conditionnée individuellement dans une cassette métallique.

Une dose de traitement individuelle est constituée d'une ou de plusieurs poches de perfusion de même taille et de même volume de remplissage.

2.1 Description générale

Abecma (idecabtagene vicleucel) est un produit à base de cellules autologues génétiquement modifiées contenant des lymphocytes T transduits ex vivo au moyen d'un vecteur lentiviral (VLV) incompétent pour la réplication exprimant un récepteur antigénique chimérique (CAR), qui reconnaît l'antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA), comprenant un fragment variable à chaîne unique murin anti-BCMA humain lié au domaine de costimulation 4-1BB et un domaine de signalisation CD3-zêta.

2.2 Composition qualitative et quantitative

Chaque poche de perfusion d'Abecma spécifique à un patient donné contient idecabtagene vicleucel à une concentration dépendante du lot de cellules T autologues génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur antigénique chimérique anti-BCMA (lymphocytes T viables CAR-positifs). Le médicament est conditionné en une ou plusieurs poche(s) de perfusion contenant au total une dispersion cellulaire de 260 à 500 × 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs formulés dans une solution de cryoconservation.

Chaque poche de perfusion contient 10 à 30 ml, 30 à 70 ml ou 55 à 100 ml de dispersion pour perfusion.

La composition cellulaire et le nombre de cellules final varient d'un lot à l'autre pour un patient individuel. En plus des lymphocytes T, des cellules natural killer (NK) peuvent être présentes. L'information quantitative concernant le médicament, y compris le nombre de poches (voir rubrique 6) à administrer, est présentée dans le certificat de libération pour perfusion (RfIC) situé à l'intérieur du couvercle du conteneur d'expédition pour cryoconservation utilisé pour le transport.

Excipient(s) à effet notoire

Ce médicament contient 5 % de diméthylsulfoxyde (DMSO), jusqu'à 752 mg de sodium et jusqu'à 274 mg de potassium par dose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

CryoStor CS10 (contient du diméthylsulfoxyde) Chlorure de sodium

Gluconate de sodium

Acétate de sodium trihydraté

Chlorure de potassium

Chlorure de magnésium

Eau pour préparations injectables